Action Cellulaire De L Acide R Tino Que Et De La Triiodothyronine Dans Le Cerveau De Souris Ou De Rats Carenc S En Vitamine A
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Action cellulaire de l'acide rétinoïque et de la triiodothyronine dans le cerveau de souris ou de rats carencés en vitamine A
Des données récentes permettent de faire l'hypothèse qu'une baisse de l'activité de la voie d'action des retinoïdes pourrait générer des altérations de la plasticité synaptique qui participeraient au déclin des capacités mnésiques. L'objectif de notre recherche était d'étudier l'action cellulaire de la vitamine A et des hormones thyroïdiennes dans le cerveau lors d'une carence vitaminique A. Ces "hormones" régulent la transcription génique via leurs récepteurs nucléaires (les RAR, RXR et les TR, respectivement), qui appartiennent à une même famille de protéines transrégulatrices. Dans ce travail, nous avons étudié, dans le cerveau entier mais également dans l'hippocampe, le striatum et le cortex, les conséquences de la carence (i) sur les deux voies de signalisation cellulaire en mesurant l'expression des récepteurs nucléaires, et (ii) sur certains processus neurobiologiques en mesurant l'expression de gènes cibles impliqués dans la plasticité synaptique (la transglutaminase tissulaire, la neurogranine et la neuromoduline). Les principaux résultats obtenus montrent que : - La carence en vitamine A entraîne une diminution de l'expression des récepteurs nucléaires et des gènes cibles dans le cerveau entier et dans le striatum. - L'administration d'acide rétinoïque (AR, métabolite actif de la vitamine A) permet de réactiver uniquement sa propre voie d'action. L'administration de triiodothyronine (T3, forme active des hormones thyroïdiennes) est capable de restaurer l'expression de l'ensemble des gènes étudiés. Ces résultats mettent en évidence l'importance de la voie d'action de la T3 dans les processus adaptatifs qui accompagnent la carence en vitamine A. Plus généralement, ils apportent de nouveaux arguments concernant les interrelations des voies d'action de la vitamine A et des hormones thyroïdiennes.
Action cellulaire de l'acide rétinoïque et de la triiodothyronine au cours du vieillissement
Several data allowed to hypothesize that alterations of hormonal and nutritional statutes could be involved in age-related neurobiological damages. The aim of our investigation was to determine the effect of ageing on the vitamin A (retinoic acid, RA) and thyroid hormones (triiodothyronine, T3) signalling pathways. In rat brain, we have first compared the effects of ageing and vitamin A deficiency (VAD) on RA and T3 signalling pathways and on RA and T3 target genes involved in synaptic plasticity. Our results allowed us to demonstrate that (i) RA and T3 signalling pathways (nuclear receptors and target genes) were simultaneously decreased in these situations and that (ii) RA administration was sufficient to regulate its own signalling, whereas T3 administration alone induced normalization of the age-related retinoid and thyroid signalling pathways. These results suggested that an optimal T3 signalling level was required to RA cellular action maintenance. Afterwards, we attempt to test our hypothesis in humans. Two biomedical studies performed on elderly and hypothyroid subjects allowed us to prove (i) a simultaneous hypoexpression of RA and T3 nuclear receptors in peripheral blood mononuclear cells from aged subjects and (ii) that hypothyroidism was a situation in which vitamin A signalling pathway was altered. These data suggested that a down-regulation of RA and T3 signalling occurred with ageing or hypothyroidism in humans. These results provide new arguments about a hypothesis assuming that a slight nuclear receptor down-regulation could contribute to ageing processes and/or age-related pathologies.
Etude des effets de l'hypothyroïdie sur les voies d'action cellulaire de l'acide rétinoïque et de la triiodothyronine
Divers arguments expérimentaux permettent d’établir une relation entre le niveau d’activité de la voie de signalisation de l’acide rétinoïque (AR) et des performances mnésiques. Des données récentes obtenues chez l’animal carencé en vitamine A ou chez des rats âgés ont révélé des limites dans l’action promnésique de l’AR. Ces études ont mis en évidence que l’hypoactivité de la voie de signalisation de la triiodothyronine (T3), voie qui interfère avec celle de l’AR au niveau métabolique et cellulaire, devient un facteur limitant qui altère la capacité de réponse à l’AR chez ces animaux. Ce travail de thèse visait à étudier les effets d’une hypothyroïdie sur l’action cellulaire de la vitamine A et des hormones thyroïdiennes chez l’animal et chez l’homme. Nos travaux, menés chez la souris hypothyroïdienne adulte, confortent l’idée qu’un niveau optimum d’activité de la voie d’action de la T3 est indispensable au maintien de la fonctionnalité de l’AR. De plus, nos résultats montrent que l’hypothyroïdie entraine une diminution de l’expression des récepteurs nucléaires de la T3 et de leurs gènes cibles spécifiquement dans le striatum. Une étude menée chez des animaux transgéniques a révélée que la modulation de l’expression de ces marqueurs moléculaires par la T3 nécessite la présence du récepteur TRα. Ces résultats étayent les données qui concernent les bases moléculaires de l’action des hormones thyroïdiennes dans les processus de plasticité synaptique. Par une approche biomédicale, nous avons confirmé, chez l’homme, l’importance des relations entre les voies de signalisation de la vitamine A et des hormones thyroïdiennes lors d’un déséquilibre hormonal.