R Le De Modulateurs Immunologiques Et M Taboliques Dans Le D Veloppement De L Ob Sit Et De La R Sistance L Insuline
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Modulation of IGFBP2 Upon Aging, Obesity and Insulin Resistance in Mice and Humans
La voie de signalisation insuline/IGF-1 est l'un des déterminants du vieillissement et des maladies liées au vieillissement. IGF binding protéine 2 (IGFBP2) est sécrétée par les adipocytes blancs. De plus, la surexpression d'IGFBP2 chez la souris améliore la sensibilité à l'insuline, et une étude récente a montré que IGFBP2 contribue fortement à l'effet bénéfique de la leptine sur le métabolisme du glucose. Cependant, les niveaux d'expression d'IGFBP2 dans les conditions de résistance à l'insuline, et les facteurs physiologiques et moléculaires qui contrôlent les niveaux de IGFBP2 dans ce contexte ne sont pas bien établis. Le travail présenté dans cette thèse montre que dans le tissu adipeux blanc viscéral (vWAT), mais non le sous-cutané, les niveaux d'ARNm d'IGFBP2 étaient significativement plus faible chez les souris âgées ainsi que dans des modèles génétique (ob/ob, db/db) nutritionnels d'obésité comparés à ceux de leurs témoins jeunes et maigres. Chez la souris, l'expression d'IGFBP2 dans le vWAT était significativement associée au taux d'IGFBP2 circulants, ce qui suggère une contribution importante de ce tissu. L'effet négatif du vieillissement sur le taux d'ARNm d'IGFBP2 dans le vWAT a été confirmé chez les hommes obèses. Ces résultats démontrent que la transcription du gène IGFBP2 est modulée de façon dépôt spécifique chez les souris et les hommes. Nous avons également démontré que l'insuline augmente significativement l'expression d' IGFBP2 dans les adipocytes 3T3L1. Cet effet a été fortement réduit dans les adipocytes insulino-résistants. Le co-traitement avec la wortmannine et la rapamycine diminue les effets de l'insuline, ce qui suggère la contribution de la PI3K et de mTOR dans la stimulation d'IGFBP2 par l'insuline. En outre, les niveaux d'ARNm d'IGFBP2 étaient considérablement augmentés lorsque les adipocytes étaient invalidés pour les gènes TORC2 ou 4EBP1, qui sont les régulateurs en aval de la voie de signalisation de l'insuline. L'incubation des adipocytes avec de l'insuline a déclenché le recrutement de C/EBPa à la région proximale du promoteur IGFBP2, malgré l'absence d'impact notable sur les niveaux de C/EBPa per se. Ces résultats indiquent que la voie de signalisation de l'insuline régule la transcription d'IGFBP2. Puisque les niveaux d'IGFBP2 sont positivement corrélés avec la sensibilité à l'insuline, les méthodes pour accroître la production d'IGFBP2 par cette voie pourraient améliorer les caractéristiques associées au syndrome métabolique. Nous avons exploré cette possibilité dans un contexte clinique, dans lequel nous avons quantifié les taux d'IGFBP2 circulants par ELISA chez les patients obèses ayant perdu du poids et de la graisse corporelle, soit par une chirurgie de diversion biliopancréatique (DBP), ou par les changements de mode de vie (régime alimentaire et exercice physique modéré). Dans les deux cas, les niveaux circulants d'IGFBP2 ont été fortement augmenté par ces interventions. Par ailleurs, les niveaux d'IGFBP-2 étaient corrélés positivement avec la sensibilité à l'insuline et de cholestérol HDL. Ces résultats suggèrent l'implication d'IGFBP2 dans l'amélioration de la sensibilité à l'insuline et dans le métabolisme lipidique. Nous suggérons qu'IGFBP2 est un facteur critique qui est entre autre produit par le tissu adipeux en fonction de la résistance à l'insuline, et que la stimulation de son expression est associée à des effets favorables sur la sensibilité à l'insuline, le métabolisme du glucose et l'accumulation de masse grasse.
Role of Ceacam1 and Shp1 in the Regulation of Insulin Sensitivity and Hepatic Glucose and Lipid Metabolism
L'obésité et le diabète de type 2 (T2D) sont étroitement associés à la résistance à l'insuline, une maladie métabolique qui se développe suite à un défaut causé par une réduction de la signalisation de l'insuline et de sa clairance. Afin de comprendre la pathogenèse de la résistance à l'insuline plusieurs molécules qui régulent les voies de signalisation ainsi que la clairance sous contrôle du récepteur à l'insuline ont été étudiées, incluant la protéine tyrosine phosphatase (PTP) SHP1 et la molécule carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 1 (CEACAM1 or CC1) qui est régulée en aval sous le contrôle de SHP1. Les nombreuses isoformes de CC1 contribuent à différentes fonctions cellulaires. Dans le foie, l'isoforme CC1-L, qui est phosphorylée sur tyrosine (Tyr), joue un rôle métabolique essentiel dans la régulation de la clairance de l'insuline et dans la suppression de l'activité de la synthase des acides gras (FAS). Nous avons démontré que des souris invalidées pour CC1 (Cc1-/- ) sous un régime standard faible en gras (SD) développent néanmoins une importante stéatose hépatique qui est démontré par une augmentation de triglycérides, de cholestérol total ainsi que de cholestérol estérifié dans le foie. Sous un régime contenant 55% de gras (HFD) ces mêmes souris démontrent une prédisposition au développement de la stéatose et dysfonction hépatique induite par le régime, indiqués par une accumulation de lipides hépatiques et une augmentation d'enzymes marqueurs de dommage hépatique dans la circulation. La stéatose hépatique dans la souris Cc1-/- est liée à une augmentation significative d'importantes enzymes lipogéniques et de la synthèse du cholestérol qui sont régulés suite à une augmentation de l'activité nucléaire des facteurs de transcription Srebp1c et Srebp2. Comparées aux souris contrôle sauvages (WT) les souris CC1-/- ont démontré une réduction de la clairance de l'insuline, une intolérance au glucose, une résistance à l'insuline hépatique et une augmentation d'expression des activateurs transcriptionels hépatiques PGC-1 et FoxO1. L'absence de CC1 a aussi exacerbé l'intolérance au glucose et la résistance à l'insuline hépatique induite par le régime à haute teneur de gras mais la clairance de l'insuline n'était pas diminuée dans les souris Cc1 -/-. Nos donnés indiquent que CC1 est un important régulateur de la lipogénèse hépatique et que les souris CC1-/- sont prédisposées à développer une stéatose hépatique qui mène à une résistance à l'insuline hépatique et des dommages dans le foie qui sont surtout évidentes sous un régime riche en lipides. Une importante Tyr phosphatase de CC1 est SHP1. Précédemment nous avons démontré que SHP1 est un important régulateur de l'homéostasie du glucose et de la clairance de l'insuline par le foie, cependant son rôle dans l'obésité liée au diabète reste méconnu. Nous rapportons ici que l'expression de SHP1 est significativement augmentée dans les tissus métaboliques de souris obèses sous régime HFD. Nous avons généré des souris invalidées pour SHP1 spécifiquement dans les hépatocytes (Ptpn6H-KO) pour investiguer le rôle de SHP1 dans le développement de la résistance à l'insuline et de la stéatose hépatique. Sous régime HFD les souris Ptpn6H-KO deviennent aussi obèses que les souris non invalidées pour SHP1 (Ptpn6f/f). Malgré ceci les souris Ptpn6H-KO démontrent une amélioration de la glycémie à jeun et une protection contre la résistance à l'insuline induite par l'obésité qui est confirmée par la suppression de la synthèse de glucose hépatique ainsi qu'une amélioration de l'activation du récepteur pour l'insuline avec une augmentation concomitante des voies de signalisation Akt. Il est aussi possible que la clairance de l'insuline accrue qu'on observe dans les souris Ptpn6H-KO soit due à une augmentation de la phosphorylation sur tyrosine de CC1. Les souris obèses Ptpn6H-KO montrent une augmentation de stéatose hépatique qui est le résultat de 1) une augmentation de lipogénèse hépatique associée à une augmentation importante de l'activité et de l'expression de SREBP-1 et des enzymes lipogéniques en aval FAS et ACC, 2) une augmentation de la captation postprandiale des acides gras qui est possiblement liée à une augmentation de l'expression du gène et de l'activité nucléaire de PPAR[gamma], 3) une diminution de la sécrétion des triglycérides et de l'apolipoprotéine B sous le forme de lipoprotéines de très basse densité (VLDL). Étonnamment, malgré le niveau élevé de stéatose hépatique, le profil inflammatoire dans le foie des souris Ptpn6H-KO était similaire ou même amélioré comparé aux souris contrôles Ptpn6f/f et ceci était accompagné d'une diminution de dommage hépatocellulaire. Ces résultats démontrent que SHP1 est un nouveau médiateur de la résistance à l'insuline dans les hépatocytes et contribue à la détérioration du métabolisme du glucose induite par l'obésité. Chez la souris Ptpn6H-KO la stéatose hépatique induite par le régime suggère par ailleurs un autre rôle de SHP1 dans la régulation du métabolisme hépatique des lipides. Malgré le fait que CC1 et SHP1 se retrouvent dans le même complexe que Cdk2 et le récepteur de l'insuline, ils jouent des rôles opposés, CC1 étant un régulateur positif et SHP1 un régulateur négatif de la clairance de l'insuline. Ceci est en accord avec la régulation hépatique par le glucose des voies de signalisation de l'insuline pour ces deux molécules car les souris Cc1-/- démontrent une détérioration du métabolisme du glucose et de la signalisation de l'insuline alors que les souris Ptpn6H-KO démontrent une amélioration. Notre observation de stéatose hépatique chez ces deux modèles animaux suggère que CC1 et SHP1 limitent la synthèse et l'entreposage des lipides hépatiques de façon dépendante ou indépendante de la signalisation de l'insuline. Les résultats de ces études utilisant des modèles invalidés pour CC1 ou SHP1 révèlent des mécanismes du contrôle de la synthèse de glucose hépatique et du métabolisme des lipides qui sont très complexes et distincts. En plus ces résultats nous apportent une compréhension importante de la régulation hépatique de l'action et de la clairance de l'insuline.
Le Tissu Adipeux
L'ob sit est un facteur de risque majeur de l'insulino-r sistance qui peut conduire au diab te de type 2. Cette accumulation de tissu adipeux est associ e une lib ration excessive d'acides gras dans la circulation sanguine conduisant leur accumulation dans le foie ou le muscle, laquelle est connue pour induire une r sistance l'insuline de ces tissus. Ainsi, une des strat gies th rapeutiques contre l'insulino-r sistance serait de contr ler la lib ration des acides gras par le tissu adipeux. Dans ce travail de th se, le r le crucial d'une voie m tabolique, la glyc ron ogen se, dans le contr le de la s cr tion des acides gras ainsi que sa r gulation par des mol cules anti-diab tiques ont t d montr s. Ces travaux mettent en vidence la glyc ron ogen se du tissu adipeux comme une cible pharmacologique d'int r t pour le d veloppement de futures mol cules anti-diab tiques.